棕色脂肪产热机制或可干预脂肪代谢

  • 时间:
  • 浏览:1

肥胖症的急剧增加是因为分析全球糖尿病和心血管疾病的增加。哺乳动物体中的脂肪包括白色脂肪和棕色脂肪(BAT),人体的白色脂肪主要用于储存热量,棕色脂肪负责消耗能量来发热[1]。目前可能性发现了一种生活生活调节棕色脂肪和热量产生神经元的蛋白质。

激活BAT产热是一种生活生活对抗肥胖的潜在策略。Zeng等人发表在《自然》中的文章[2]显示,棕色脂肪细胞中发现的蛋白质Calsyntenin3β(CLSTN3β)通过控制生长因子即蛋白质S60 b的分泌,作为BAT神经支配和产热的关键调节因子。

BAT产热的一4个 关键调节因子是交感神经系统[3],对于交感神经的支配BAT比白色脂肪宽裕得多,并释放出与BAT热产生细胞结合并激活肾上腺素能受体的去甲肾上腺素分子(棕色脂肪细胞;图1)。活性肾上腺素能受体通过触发线粒体中(细胞产生能量的细胞器)的生物化学反应在特殊的线粒体蛋白(称为解偶联蛋白1(UCP1))的帮助下产生热量。

图1. Calsyntenin3β蛋白调节棕色脂肪的神经支配

棕色脂肪含晒 晒 交感神经系统。交感神经元释放去甲肾上腺素分子,其结合并激活棕色脂肪细胞(棕色脂肪细胞)上的肾上腺素能受体。你这俩激活触发脂肪细胞存在一系列的生化反应,从而产生热量。Zeng等人[2]可能性鉴定出一种生活生活叫做Calsyntenin3β(CLSTN3β)的蛋白质,该蛋白质在棕色脂肪细胞的内质网(ER,细胞内细胞器)中表达。大伙儿报道,Calsyntenin3β利于棕色脂肪细胞分泌生长因子蛋白S60 b,S60 b利于神经元投射的生长。

Zeng等人研究控制BAT神经支配的过程。通过分析棕色脂肪细胞中产生的所有RNA转录物,作者选着了一种生活生活就让 未被鉴定的哺乳动物特异性基因——Clstn3b 。在什么细胞中厚度选着性地表达。大伙儿观察到Clstn3b的表达也是通过米色脂肪中诱导的; 米色脂肪由白色脂肪中的脂肪细胞组成,还都可不能不能 通过冷刺激和某些刺激触发产生热量[4]。

引人注目的是,当研究人员对“敲除”Clstn3b基因的 小鼠,在急性感冒时好快了 了 存在低温,这表明产热不足英文。什么小鼠也比它们的野生型对应物更重,增加了脂肪沉积并降低了棕色脂肪细胞的氧化活性,变得肥胖就让在高脂肪饮食中具有升高的血糖水平(红心弥胡桃 糖耐受不良)。相反,在棕色脂肪细胞中过表达Clstn3b的基因工程小鼠体重比野生型小鼠低,就让耐寒性提高,就让对饮食诱导的肥胖和红心弥胡桃 糖耐受不敏感。总之,什么研究表明Clstn3b 对于BAT产热和全身能量消耗是必要和充分的。

Calsyntenin3β怎样才能控制BAT功能?

尽管Clstn3b敲除小鼠的冷敏感性改变,但当用去甲肾上腺素急性治疗时,动物的分离的棕色脂肪细胞显示出正常的呼吸反应(线粒体中的氧消耗)。当用肾上腺素能受体激活剂补救敲除小鼠时,在全身水平获得了这类 的结果,表明去甲肾上腺素反应性机制在什么动物中是完正的。然而,曾等人。观察到BAT中的交感神经支配受Clstn3b表达水平的影响:与野生型小鼠相比,Clstn3b敲除小鼠的交感神经纤维密度降低,就让Clstn3b-过表达的老鼠。

作者观察到棕色脂肪细胞的内质网(ER)膜中发现了Calsyntenin3β; ER是细胞内细胞器,其中合成某些分泌的和膜蛋白。没法 它怎样才能影响BAT神经支配呢?研究人员发现,在Clstn3b敲除小鼠的BAT中最强烈下调的蛋白质是S60 b,它在称为星形胶质细胞的脑细胞中就让有[5]。有趣的是,Zeng等人发现Calsyntenin3β与S60 b的相互作用,从而起到伴侣蛋白的作用,该蛋白指导和帮助新形成的S60 b从ER中分泌。

作者发现,当大伙儿用可溶性S60 b补救培养的交感神经元时,利于了神经投射的延伸。此外,与野生型小鼠相比,不足英文S60 b的小鼠的BAT神经支配减少,而某些器官(如唾液腺)的神经支配未受影响。值得注意的是,在Clstn3b敲除小鼠的棕色脂肪细胞中强制表达S60 b 足以纠正什么动物的交感神经支配和产热的不足英文。

Zeng和同事的调查结果提出了2个什么的疑问。这类 ,怎样才能在棕色脂肪细胞中调节Calsyntenin3β的表达?作者发现,你这俩蛋白质的一4个 上游调节因子是酶赖氨酸特异性脱甲基酶1(LSD1),它介导棕色和米色脂肪的分化。小鼠中脂肪特异性的LSD1缺失是因为分析BAT特异性基因的下调和白色脂肪组织中常见的基因异常诱导[6]。

交感神经元的生长主要依赖于称为神经生长因子(NGF)的蛋白质。NGF不足英文型小鼠明显破坏了多种外周组织的交感神经支配[7],但在此背景下尚未一阵一阵检查BAT神经支配。NGF是是否是与S60 b一块儿作用以协调BAT神经支配还是可有可无的,如气管的神经支配一样[7],还有待观察。来自外周组织的某些因素还都可不能不能 控制特定目标的交感神经支配吗?可能性是就让,它们可能性是操纵你这俩神经支配和研究其在个体组织中的作用的有用工具。

交感神经支配控制棕色和米色脂肪产热基因的表达[4]。然而,Zeng等人发现Clstn3b的缺失不影响脂肪细胞产热或线粒体功能基因的表达,包括编码UCP1的基因。仅表达DIO2基因,其编码产生甲状腺激素的活性形式的酶时,通过显著的损失或过度表达改变Clstn3b。Dio2蛋白在BAT中很宽裕,如在Clstn3b- knockockout小鼠中所见,不足英文Dio2基因的小鼠生育受损和耐寒性下降,易受饮食诱导的肥胖[8]。就让,在没法 Calsyntenin3β的情況下,改变的甲状腺信号传导可能性是因为分析BAT功能障碍。

Zeng及其同事的工作产生的最后一4个 什么的疑问是Calsyntenin3β怎样才能利于S60 b的分泌。新生蛋白质通常含晒 一种生活生活称为信号肽的氨基酸序列,信号肽将蛋白质从细胞质引导至ER,以便在蛋白质变合成变分泌 。然而,某些分泌蛋白缺少信号肽,它们已被合成后导入到ER[9]。S60 b不足英文肽信号,就让新发现提出了一4个 什么的疑问:Calsyntenin3β是是否是作为不足英文信号肽的蛋白质分泌的一般ER伴侣发挥作用,可能性是是否是对S60 b具有特异性。

在人类中,BAT被认为仅存在于婴儿中,直到成像研究发现成人产热棕色脂肪沉积[10]。Clstn3b在人脂肪组织中表达,就让可能性参与BAT神经支配的调节,就像它在小鼠中一样。就让,Zeng及其同事的研究可能性会为治疗策略提供信息,以增强交感神经支配,从而利用BAT的产热潜力来对抗肥胖及其代谢结局。

参考资料:

1.Cannon, B. & Nedergaard, J. Physiol. Rev. 84, 277– 359 (60 4).

2.Zeng, X. et al. Nature https://doi.org/10.1038/ s41586-019-1156-9 (2019).

3.Bartness, T. J., Vaughan, C. H. & Song, C. K. Int. J. Obesity 34, S36–S42 (2010).

4.Wang, W. & Seale, P. Nature Rev. Mol. Cell Biol. 17, 691–702 (2016).

5.Ludwin, S. K., Kosek, J. C. & Eng, L. F. J. Comp. Neurol. 165, 197–207 (1976).

6.Duteil, D. et al. Cell Rep. 17, 60 8–1021 (2016).

7.Glebova, N. O. & Ginty, D. D. J. Neurosci. 24, 743–751 (60 4).

8.Hall, J. A. et al. Endocrinology 151, 4573–4582 (2010).

9.Rabouille, C. Trends Cell Biol. 27, 260 –240 (2017).

10.Nedergaard, J., Bengtsson, T. & Cannon, B. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 293, E444–E452 (60 7).

注:文章内的所有配图皆为网络转载图片,侵权即删!